3 ژانویه 2024- در این مقاله توضیحاتی در سطح مولکولی از مقاله ی " محققان به درمان قطعی دیابت نوع 1 نزدیک‌تر شدند " را برای دانشجویان و محققان آورده ایم.
در مطالعه ی اخیراً منتشر شده در ژورنال Signal Transduction and Targeted Therapy، محققان استرالیایی پتانسیل دو مولکول کوچک مهارکننده، به ویژهGSK126 (مخفف GSK2816126A) وTaz (مخفف تازمتوستات) را که پروتئین EZH2 متیل ترانسفراز 2 (EZH2 مخفف Enhancer of zeste homolog 2) را هدف قرار می‌دهند، برای تحریک بازسازی سلول هایبتادر دیابت نوع 1 (T1D)بررسی کردند. آنها دریافتند که درمان با مهارکننده‌هایEZH2 ، نویدبخش تقویت بازسازی سلولهای شبه بتا از سلولهای پیش‌ساز مجرای پانکراس است و یک راه بالقوه برای توسعه درمان‌های جدید برای T1D فراهم می‌کند.
زمینه
دیابت نوع 1، یک بیماری مزمن است که 400 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار داده است و در آن سلولهای سیستم ایمنی میزبان سلول هایβ در پانکراس را از بین می برند. همانطور که این سلول ها انسولین را در پانکراس سنتز، ذخیره و آزاد می کنند، تخریب آنها منجر به اختلال در تنظیم سطح گلوکز خون می شود. اگرچه ممکن است قند خون با دارودرمانی مدیریت شود، هیچ یک از درمان های دارویی فعلی کاهش سلول هایβ را متوقف نمی کنند. در حالی که بازسازی توده سلولیβ از طریق پیوند از نظر بالینی مؤثر است، اما این رویکرد با کمبود اهداکنندگان و خطرات مربوط به سرکوب سیستم ایمنی محدود شده است و بر نیاز حیاتی برای توسعه درمان‌های نوآورانه تأکید می‌کند.
وجود پیش سازهای مجرای پانکراس برای تولید سلول های β در این زمینه با نتایج متناقضی از مطالعات مشاهده ای، مدل های آسیب پانکراس، و آزمایش های ردیابی نسب، مورد اختلاف نظر است. با این حال، مطالعات اخیر پتانسیل تمایز پیش سازهای مجرای پانکراس را به سلول های بتای بالغ نشان می دهد. علاوه بر این، شواهدی از یک گزارش موردی نشان می‌دهد کهGSK126 (یک مهارکنندهEZH2 مورد تایید FDA) می‌تواند تا حدی عملکرد انسولین را با فعال کردن تبدیل سلولهای برون‌ریز از یک اهداکننده T1D به سلولهای شبه بتا بازیابی کند. با گسترش این یافته ها، محققان در مطالعه حاضر پتانسیل GSK126 وTaz (یکی دیگر از مهارکننده های EZH2)را برای بازگرداندن عملکرد کلیدی شبه سلولی بتا در سلول های برون ریز جدا شده، مشخص کردند.
در مورد این مطالعه
با استفاده از مدل‌سازی مولکولی، اثرات ساختاری اتصال GSK126 و Taz به EZH2 متیل ترانسفراز مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. بافت‌های برون‌ریز در خارج از بدن موجود زنده (جزیره، آسینار و مجرا) از سه اهداکننده ی مرگ مغزی با سن و وضعیت دیابت متفاوت جدا شد: یک نوجوان مبتلا به T1D، یک بزرگسال مبتلا به T1D، و یک بزرگسال سالم غیر دیابتی. سپس بافت ها با GSK126 ده میکرومولار یا Taz یک میکرومولاربه مدت 48 ساعت تحریک شدند. پروفایل رونویسی بافت ها با استفاده از توالی یابی اسید ریبونوکلئیک(RNA) و واکنش زنجیره ای پلیمراز رونویسی معکوس کمّی (qRT-PCR) انجام شد. علاوه بر این، آزمایش‌های ایمونوفلورسانس کروماتین (ChIP) و رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس (میکروسکوپی) انجام شد. همچنین، محققان یک سنجش ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز (GSIS) را برای ارزیابی ظرفیت بازسازی سلولهای برون‌ریز دیابتی تحت شرایط انسولین پایه و هایپرگلایسمی توسعه دادند
.
مهار داروییEZH2 ، سبب فعال شدن پیش ساز پانکراس و بلوغ سلول های β می شود. این نمای شماتیک پیشرفت از سلولهای اجدادی چند توان پانکراس را به سلولهای بتای ترشح کننده انسولین بالغ نشان می‌دهد و هدف تنظیمی مهارکننده‌های EZH2- شامل GSK126 و Tazemetostat-را برجسته می‌کند. این سلولهای اجدادی، که از مجاری لوزالمعده جزایر لانگرهانس منشأ می‌گیرند، در یک حالت مولتی پوتنت پس از توسعه ی مرتبط با سرکوب EZH2 با واسطه ی محتوای H3K27me3 غنی در روی ژن‌های غدد درون ریز، حفظ می‌شوند. کاهش سطح H3K27me3، علامتbivalent H3K4me3 را روی این پیش سازها به سمت دودمان غدد درون ریز، که با فعال شدن PTF1A مشخص می شود، تغییر می دهد و این سلول ها را برای تمایز به سلول های β آماده می کند. در حالی که سیگنال دهی FGF10 این حالت پیش ساز را تثبیت می کند،ISL1 وNEUROD1 بر تعهد غدد درون ریز تأثیر می گذارند که از بلوغ سلول β پشتیبانی می کند. افزایشGPR119 و IAPP، همراه با کاهش ADRA2C، سیگنال های مهاری را ضعیف می کند و ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز را تسهیل می نماید.
نتایج و بحث
در مطالعات مدل‌سازی، Taz میل پیوندی بیشتری را در ناحیه ی کاتالیزوریEZH2 نسبت به GSK126 نشان داد. پروفایل ترانس کریپتومیک و مطالعاتPCR نشان دادند که GSK126 و Taz بر بیان نشانگرهای غدد درون ریز و همچنین ژن های مربوط به تنظیم هورمون برون ریز و متابولیسم گلوکز تأثیر می گذارند. به دنبال مهار EZH2، محتوای refractory H3K27me3(مخفف: تری متیلاسیون هیستون H3 در لیزین 27) در ژن‌های غدد درون ریز در بافت‌های برون‌ریز کاهش یافت. رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس نشان داد که سلولهای مجرای پانکراس کهEZH2 در آنها مهار شده بود و برای سیتوکراتین 19 مثبت بودند(CK19+ve) می‌توانند انسولین تولید کنند. علاوه بر این، سلول های برون ریز تحریک شده می توانند انسولین را به شیوه ای پاسخگو به گلوکز ترشح کنند، که نشان می دهد بافت های برون ریز دارای فعالیت هموستازی گلوکز و فعالیت سلول های β بالغ شده اند.
محتوای H3K27me3در سلول های اپیتلیال مجرای پانکراس انسانی تحت درمان با مهارکننده های EZH2-GSK126 وTaz - کاهش یافت. ماندگاری متوسطی از تغییرات رونویسی حتی پس از بازگشت به شرایط بدون دارو در 96 ساعت بعد مشاهده شد. تحریک این سلول ها با مهارکننده های EZH2 به طور قابل توجهی تعداد سلول های CK19/INS مثبت را تغییر نداد. ترشح انسولین در طول تحریک دارو افزایش یافت و اگرچه پس از حذف دارو کاهش یافت، اما در طول تحریک گلوکز بیشتر از کنترل باقی ماند که نشان دهنده ی تأثیر ماندگار بر ترشح انسولین است.
این مطالعه مبتنی بر تحقیقات قبلی است و یک رویکرد با واسطه اپی ژنتیک را برای برنامه‌ریزی مجدد سلولهای برون‌ریز تمایز نهایی به سلولهای شبهبتای تولید کننده انسولین نشان می‌دهد. این مطالعه برای اولین بار، تأثیر Tazبر بیان انسولین از سلول های مجرای برون ریز مشتق از پانکراس دیابتی، را نشان می دهد.
با این حال، مطالعه به دلیل حجم نمونه کوچک آن محدود شده است و تنها دومین مطالعه موردی از ظرفیت سلولهای اجدادی است که در یک کودک مبتلا به T1D بازگردانده شده است. علاوه بر این، همه سلولهای مجرای پانکراس ممکن است تحت فرآیند انتقال به سلولهای β قرار نگیرند، و راندمان تبدیل به طور بالقوه می‌تواند از طریق تکنیک‌های بهبودیافته یا برداشتن جراحی سلولهای مجاری از پانکراس افزایش یابد.
نتیجه گیری
یافته‌های مطالعه حاضر نشان می‌دهد که پتانسیل بازیابی ظرفیت سلولهای بتایبازسازی‌شده از سلولهای مجرای پانکراس ممکن است با سرکوب پیش‌فرض مرتبط باشد. هدف قرار دادن رفرکتوری کروماتین با مهار EZH2-dependent silencing ممکن است به غلبه بر موانع بازسازی و بازگرداندن عملکرد شبه سلولی بتای تولید کننده انسولین در T1D کمک کند. این یافته ها نیاز به تحقیقات بیشتر دارد و در عین حال راه های جدیدی را برای مداخله درمانی برای بیماران مبتلا به T1D باز می کند.
منبع: